Peptidna zdravila so na splošno definirana kot polimeri, sestavljeni iz amidnih vezi z manj kot 40 aminokislinskimi ostanki.Zaradi visoke receptorske aktivnosti in selektivnosti peptidnih zdravil z nizkim tveganjem neželenih učinkov je v farmacevtski industriji vladalo veliko zanimanje za peptide.V tem obdobju je bilo tudi veliko zvezdniških zdravil, ki so bila v glavnem osredotočena na industrijo presnovnih bolezni, kot so somalutid, analog GLP-1, želodčni inhibitorni peptid (GIP), glukagonu podoben peptid-1 (GLP-1), tesiparatid in druga dvojna zdravila. -agonisti receptorjev.Poleg tega s porastom zdravil PDC in RDC.Trenutno metode priprave polipeptidnih zdravil vključujejo predvsem kemično sintezo in biološko fermentacijo.Biofermentacija se uporablja predvsem za proizvodnjo dolgih peptidov.Prednosti so nizki proizvodni stroški, vendar nezmožnost vnašanja nenaravnih aminokislin v peptidno zaporedje in nezmožnost izvajanja različnih dekoracij na peptidni verigi.Zato je tudi njegova uporaba močno omejena.Metode kemijske sinteze vključujejo sintezo v trdni fazi in sintezo v tekoči fazi.Sinteza v trdni fazi ima pomembno prednost pred sintezo v tekoči fazi: za reakcijo se lahko uporabi presežek materiala, da se zagotovi popolna sklopitev.Odvečne aminokisline, sredstva za krčenje in stranske produkte je mogoče odstraniti s preprostimi postopki čiščenja, pri čemer se izognemo zapletenim naknadnim obdelavam in operacijam čiščenja ter izboljšamo delovno učinkovitost, zato je bila metoda sinteze v trdni fazi najpogosteje uporabljena."Surovine za kemijsko sintezo za sintezo peptidov vključujejo izhodne materiale, reagente in topila."Njihova kakovost, predvsem kakovost izhodiščnega materiala, lahko različno vpliva na kakovost API.Izhodni material se v glavnem nanaša na zajamčene aminokislinske derivate za peptidno verigo modificirane maščobne kisline, polietilen glikol itd. Kot pomembni strukturni fragmenti so razvrščeni kot materiali v strukturi API, kar je neposredno povezano s kakovostjo API.Zato se moramo osredotočiti na nadzor vhodnega materiala.
I. Racionalizirajte začetni izbor materiala
ICHQ11 jasno predlaga, da vlagatelju običajno ni treba razpravljati o njegovi smiselnosti, če se kot začetna surovina uporabi kemični izdelek, ki se prodaja na trgu.Kemični izdelki, ki se prodajajo na trgu, se na splošno lahko uporabljajo ne le kot vhodne snovi za zdravila, ampak se lahko prodajajo tudi na nefarmacevtskih trgih.Prilagojene in sintetizirane spojine ne sodijo med kemične izdelke, ki se prodajajo na trgu.Čeprav ni nobenega nemedicinskega trga, ki bi zaščitil aminokisline, da bi ustrezale definiciji ICHQ11 kemikalij, ki se prodajajo na trgu, so kompaktne, kemično ločene in strukturno jasne, jih je enostavno izolirati in očistiti ter jih je mogoče prepoznati in testirati z običajnimi analitičnimi metodami .Imajo stabilne kemijske lastnosti in jih je enostavno shraniti, prevažati in sintetizirati
ii.Kontrola ustreznih snovi v vhodnem materialu
Omenjene zaščitne aminokisline so vgrajene v strukturo učinkovine kot pomemben strukturni del, ki je neposredno povezan s kakovostjo učinkovine.Zato bi morali strogo nadzorovati vsebnost nečistoč v začetnem materialu, razumeti transformacijo in odstranitev teh nečistoč v uveljavljenem procesu in končno razjasniti razmerje med njimi in nečistočami v API.
Razumevanje polipeptidnih izhodnih snovi zdravil
Tretjič, ostanek topila v začetnem materialu
Na splošno bo glede na specifičnost proizvodnje peptidov v trdni fazi velika količina topila uporabljena za čiščenje peptidne smole po zaključku vsakega koraka spajanja aminokislin in odklopa od zaščite.Surovi peptidi, pridobljeni s krekiranjem peptidne smole, bodo prav tako izdelani s HPLC in posušeni z zamrzovanjem.Tako obstaja majhno tveganje, da bo majhna količina topila, vezanega na zaščitne aminokisline, dostavljena končnemu API-ju.Vendar je treba posebno pozornost nameniti ostankom acetata, butil acetata in alkoholnih topil, saj lahko ta topila povzročijo neželene učinke pri aktivnih aminokislinah ali peptidnih verigah med aktivnim spajanjem aminokislin.Na primer, med spajanjem aminokislin bo preostala ocetna kislina reagirala z izpostavljeno amino skupino na peptidni verigi, kar bo povzročilo zaprt konec peptidne verige;Med aktivnostjo aminokisline lahko preostalo alkoholno topilo reagira z aktivno karboksilno skupino, kar vodi do pasivizacije aktivne aminokisline, zmanjšanja ekvivalenta aminokisline in na koncu povzroči nepopolno spajanje aminokislin in pomanjkanje peptidnih nečistoč.Podjetje nadzoruje butil acetat, alkohol, metanol in ocetno kislino v COA, pri čemer za primer vzame aminokislino iz Zheng Yuan Biochemical.Standard za butil acetat je bil ≤0,5 % butil acetata, za katerega je bilo ugotovljeno, da je dejansko 0,10 %.V skladu z ICHQ3C je butil acetat za tri vrste topil določil standard za 0,5 % ali manj v skladu z zahtevami ICHQ3C, vendar glede na to, da acetilacija amino butil acetata lahko povzroči tveganje, se ukvarjajte tudi z butil acetatom za standardizacijo raziskav , za določitev ustreznejših standardov.
Čas objave: 29. avgusta 2023